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作者：香雪生命科學(xué)研究中心---區(qū)裕升
發(fā)布時(shí)間：2018-06-02
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這場(chǎng)博弈是由一位年輕的外科醫(yī)生在1890年開啟。當(dāng)時(shí)，年僅17歲的伊麗莎白在紐約醫(yī)院被確診為肉瘤后，由于病情飛快的進(jìn)展，在確診2個(gè)月后，她就因腫瘤負(fù)荷過大而死亡。
伊麗莎白發(fā)生的這一切讓她的主治醫(yī)生William B. Coley感到沮喪并嘗試找出更好的治療方法。通過翻查醫(yī)院記錄發(fā)現(xiàn)在1885年有一位肉瘤病人Stein因感染丹毒引起高燒而發(fā)生了腫瘤消退且維持六年沒有復(fù)發(fā)的案例。隨后coley也在文獻(xiàn)中找到了一些因感染引起高燒使腫瘤消退的報(bào)道，于是他決定嘗試?yán)眉?xì)菌誘發(fā)高燒來治療腫瘤。他在13位經(jīng)手術(shù)治療失敗的肉瘤病人身上做了第一批試驗(yàn)，其中4位病人無法誘發(fā)高熱，6位病人發(fā)生腫瘤部分消退，2位病人發(fā)生完全消退，2位病人則因感染而死亡，治療反應(yīng)率高達(dá)61.5%，對(duì)于這13位已經(jīng)被判死刑的病人來說，這可算是非常有效的治療方法了。鑒于發(fā)生了因感染導(dǎo)致死亡的病例，因此Coley用細(xì)菌提取物（現(xiàn)稱Coley`s toxins）代替活細(xì)菌治療病人，在隨后的試驗(yàn)中經(jīng)Coley`s toxins治療的患者五年生存率達(dá)到了40%左右。但隨著20世紀(jì)初期放療與化療的興起吸引了大家的目光，而且當(dāng)時(shí)免疫學(xué)正處于發(fā)展的初期階段， 對(duì)Coley`s toxins缺乏有力的理論支持，導(dǎo)致腫瘤免疫治療沒有捉住這次機(jī)會(huì)壯大起來，最終免疫治療與腫瘤的第一次博弈以失敗告終[1]。
20世紀(jì)中后期隨著科學(xué)界對(duì)免疫系統(tǒng)不斷深入的認(rèn)識(shí)以及腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說等有力依據(jù)的不斷涌現(xiàn)，腫瘤免疫治療重新引起了人們的關(guān)注。在20世紀(jì)80年代以Steven Rosenberg團(tuán)隊(duì)為代表的腫瘤免疫治療專家陸續(xù)發(fā)表將免疫細(xì)胞在體外擴(kuò)增后再回輸給患者（又稱過繼性免疫治療）來治療腫瘤的臨床研究報(bào)告，其中比較著名的治療用細(xì)胞包括LAK細(xì)胞（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞），CIK細(xì)胞（細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞）和TIL細(xì)胞（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）。近來，隨著過繼性細(xì)胞治療不斷發(fā)展，大家耳熟能詳?shù)腃AR-T與TCR-T也相繼出現(xiàn)，并在血液腫瘤治療上取得了突破性的療效，成功地使腫瘤免疫治療引起了廣泛的關(guān)注，并成為目前研究的熱點(diǎn)。
第二輪博弈中，雖然以過繼性細(xì)胞治療為代表的免疫治療似乎占據(jù)了優(yōu)勢(shì)，但是我個(gè)人認(rèn)為免疫治療仍然很難在這場(chǎng)博弈中取得完勝。其原因在于我們的免疫系統(tǒng)太過復(fù)雜，加上我們的對(duì)手（腫瘤）又太狡猾。我們的免疫系統(tǒng)是由多種細(xì)胞組成，他們會(huì)以細(xì)胞因子作為通信的工具，通過不同細(xì)胞因子的組合形成一套密碼系統(tǒng)。免疫細(xì)胞在接收到密碼后會(huì)被誘導(dǎo)分化為不同功能的亞群從而發(fā)揮促進(jìn)或抑制免疫的功能。雖然免疫學(xué)自19世紀(jì)末至今經(jīng)歷了一百多年的發(fā)展，但是對(duì)于這套密碼系統(tǒng)以及免疫細(xì)胞分化及功能的理解仍不夠全面，盡管不斷有新的信號(hào)通路及新的免疫細(xì)胞類型被發(fā)現(xiàn)[2,3]。腫瘤卻能利用這套密碼在其微環(huán)境中制造各種各樣的免疫抑制因素來干擾免疫細(xì)胞的正常工作，因此我認(rèn)為在我們不能正確解讀這套密碼并破解腫瘤免疫抑制微環(huán)境的機(jī)理之前，過繼性免疫治療面對(duì)實(shí)體腫瘤是無法取得真正的勝利。
腫瘤是和免疫系統(tǒng)一起經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的進(jìn)化旅程，它們比我們更了解我們的免疫系統(tǒng)。它們不但能夠通過偽裝來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，甚至能夠給免疫細(xì)胞洗腦使其促進(jìn)自己更好地生長(zhǎng)。其中最為經(jīng)典的免疫逃逸機(jī)制包括：1. 利用免疫細(xì)胞的剎車系統(tǒng)(PD-1/PD-L)制止免疫細(xì)胞的攻擊，2. 通過隱藏身份信息(下調(diào)MHC分子與水解MICA/MICB分子)讓免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤視而不見[4]，3.表達(dá)“別吃我”信號(hào)逃避巨噬細(xì)胞的吞噬等[5]。而腫瘤給免疫系統(tǒng)洗腦的機(jī)制包括：1. 將本應(yīng)對(duì)抗腫瘤的巨噬細(xì)胞馴化為滋養(yǎng)腫瘤生長(zhǎng)、輔助腫瘤轉(zhuǎn)移甚至主動(dòng)給腫瘤擋槍口(吞噬抗PD-1抗體)的墻頭草[6,7]，2. 雇傭抑制免疫的Treg細(xì)胞來抑制腫瘤局部的免疫反應(yīng)等。針對(duì)腫瘤細(xì)胞的這些逃逸與洗腦機(jī)制，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了各式武器來見招拆招，例如阻斷PD-1/PD-L1通路、抑制MICA/MICB水解與封閉“別吃我”信號(hào)的抗體和使巨噬細(xì)胞改邪歸正的藥劑等[8,9,10]。雖然我們有了這些武器去應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的各種損招，但是腫瘤細(xì)胞還有一個(gè)讓過繼性免疫治療防不勝防的特殊技能，那就是腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性與基因組不穩(wěn)定性。這個(gè)技能使腫瘤細(xì)胞能夠快速地演變出上調(diào)和下調(diào)不同腫瘤抗原的子代細(xì)胞，而免疫系統(tǒng)必須要隨著腫瘤子代細(xì)胞抗原的演變產(chǎn)生能夠識(shí)別相應(yīng)抗原的免疫細(xì)胞才能有效地限制腫瘤生長(zhǎng)，因此單靶點(diǎn)的過繼性細(xì)胞治療在面對(duì)如此狡猾多變的腫瘤細(xì)胞時(shí)會(huì)顯得力有未逮。
那么我們到底要怎樣才能在這場(chǎng)博弈中取得完勝呢？近期幾位國(guó)內(nèi)外專家發(fā)表的研究成果也許能給我們一些啟示。例如，麻省理工的盧冠達(dá)教授通過病毒給腫瘤細(xì)胞插入表達(dá)大量免疫激活信號(hào)的“基因電路”，讓腫瘤重新喚醒免疫系統(tǒng)來消滅自己[11]。而斯坦福大學(xué)Joseph Wu教授則利用與腫瘤細(xì)胞共享抗原的iPS細(xì)胞作為疫苗輸注小鼠來激活其免疫系統(tǒng)并同時(shí)干掉了iPS和腫瘤細(xì)胞[12]。還有中國(guó)中科院的陳小平教授利用減毒的瘧原蟲來激活肺癌患者的免疫系統(tǒng)，使腫瘤內(nèi)部大量聚集免疫細(xì)胞并誘發(fā)腫瘤消退。這幾項(xiàng)研究與文章開頭男主角William B. Coley發(fā)明的Coley‘s toxin存在一個(gè)非常重要的共同點(diǎn)，那就是重新激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，也就是說，腫瘤免疫治療在經(jīng)歷了一百多年的發(fā)展后，其問題的核心又回到了最初的起點(diǎn)。這或許意味著，第三輪博弈會(huì)是以高效安全地重啟自體免疫系統(tǒng)為基礎(chǔ)并結(jié)合其它各種輔助武器的方式來開展。
雖然上述科學(xué)家的努力讓我們看到了更有希望的前景，但是這些發(fā)現(xiàn)仍需后續(xù)大量的驗(yàn)證才能安全有效地服務(wù)于腫瘤患者。面對(duì)急需有效治療手段的腫瘤患者，我們可以借鑒上述成果，在通過優(yōu)化現(xiàn)有CAR-T和TCR-T技術(shù)的同時(shí)來提升其對(duì)實(shí)體瘤的清除能力，如山口大學(xué)Tamada教授開發(fā)的超級(jí)CAR-T技術(shù)，該技術(shù)不但具有常規(guī)CAR-T的腫瘤清除能力，還可以通過分泌IL-7和CCL19來募集更多免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，從而獲得了更強(qiáng)的實(shí)體瘤清除能力[13]。Tamada教授的成功向我們展示了CAR-T與TCR-T技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)化的潛力。我相信在腫瘤免疫治療備受關(guān)注的今天，這場(chǎng)與腫瘤的長(zhǎng)期博弈過程，將會(huì)不斷向?qū)ξ覀兏欣姆较虬l(fā)展并取得最終的勝利。
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